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熊本大学薬学部 臨床薬理学分野 研究内容

アカデミックディテーリングを志向した,育薬による医薬品の付加価値の探索


―医薬品の抗酸化作用解析を基盤とした酸化ストレス疾患への応用―
 
 酸化ストレス関連疾患の新たな治療戦略として,抗酸化剤の使用が望まれている。従来,抗酸化剤として知られているビタミンEやビタミンCはその摂取量と冠動脈疾患発症との間に負の相関が示されているものの,大規模臨床試験では必ずしも抗酸化療法の有効性が証明できていない。そのため活性酸素種(ROS)や一酸化窒素(NO)に着目した新規抗酸化剤の開発が進められているが,治療薬として新たに1剤追加することは医療経済的に大きな負担であることも認識しなければならない。そこで本研究では,酸化ストレス関連疾患の治療薬として使用されている既存医薬品の抗酸化作用を解析し,その付加価値(プレイオトロピック効果)を見出すとともに,医薬品の単独及び組み合わせによる抗酸化作用を活用して酸化ストレスを軽減させる新たな治療戦略を提案することを最終目標としている。このような取り組みは,ゆくゆくは処方設計の最適化につながり,アカデミックディテーリングのための新たなエビデンスの構築につながるものと考える。
 
 
1.アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ARB)の抗酸化作用解析

 今や国民病と呼ばれ,成人の8人に1人が罹患している慢性腎臓病(CKD)に対し,より有効な治療法を育薬の観点から見出すべく,病態発症・進展因子として注目されている酸化ストレスに焦点を絞り,既存医薬品のプレオトロピックな抗酸化作用をin vitro系,細胞系,病態モデル動物により探索することで,抗酸化療法がCKDの進行抑制につながることを明らかにしてきました。ARBはレニン・アンジオテンシン系の阻害薬であり,広く高血圧の治療に汎用されている。近年,アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤やARBは降圧作用だけでなく臓器保護効果を有することが明らかにされ,その一つの効果として,抗酸化作用が注目されている。この作用については種々の機序が提唱されているが,いずれもin vitroでの検討である上,使用している濃度も医療濃度をはるかに超えるものであるため,in vivoにおいて,どの程度効果を発揮しているかについては十分明らかにされていない。そこで,血液中の酸化ストレスの変動に最も敏感なアルブミンの酸化状態を指標としてオルメサルタンの血管内における抗酸化作用を臨床血中濃度域でin vivo及びin vitroの両面から評価した。その結果,オルメサルタンがin vivoにおいて抗酸化作用を有することを血液透析患者を対象としたオープンラベル試験により初めて明らかにした。(Hypertens Res. 2007)また,腎不全モデルラットを用いた動物実験により,オルメサルタンの抗酸化作用が降圧効果よりも腎保護効果に関与している可能性が強く示唆され,従って,オルメサルタンの臓器保護作用を期待して臨床応用する場合は,降圧作用よりも抗酸化作用を重視する必要があると考えられた。(Biol Pharm Bull. 2009)。また,本剤および他剤において心腎連関のリスク因子である尿毒症物質由来の酸化ストレスから血管内皮を保護することで,CVDのリスクを低減すること見出しました(Clin Exp Nephrol. 2015, Nephron. 2015, Ther Apher Dial. 2014)。加えて,種々のin vitro実験より,オルメサルタンの抗酸化作用の機序として,自身の化学構造に基づくラジカルスカベンジャー様の直接的な機序と血管内皮におけるNADPH oxidaseの活性化ルートを抑制する間接的な機序の少なくとも二つの経路の存在する可能性が示唆された。
 

2.高尿酸血症治療薬の抗酸化作用解析

 高尿酸血症は,尿酸の産生過剰か,もしくは尿中への排泄低下により体内に尿酸が蓄積することが原因の病態である。厚生労働省の調査では,痛風患者は90万に達し,高尿酸血症患者は600万人以上と推定されている。これは,食生活や生活習慣の変化に伴うものでメタボリックシンドローム(Mets)や糖尿病と同様に急速に増加しており,高尿酸血症が種々の病態や合併症のリスクファクターとなることが報告されている。さらに,血清尿酸値が総死亡と関連することが複数の研究により報告されている。実際,最近の臨床研究において,高尿酸血症は高血圧や動脈硬化等の心血管疾患(CVD)や慢性腎臓病(CKD),Metsと密接に関連することが明らかとなってきている。従来より,高尿酸血症,CVD,CKD,Metsの発症や進展には多様な病態メカニズムが提唱されてきたが,近年,これらの病態に共通するメカニズムの1つとして酸化ストレスに注目が集まっており,有効な抗酸化治療戦略の開発が切望されている。また,尿酸トランスポーター(URAT1)が血管内皮に存在することが最近明らかにされ,尿酸と内皮障害の関係性が注目されている。これは、URAT1により尿酸が細胞内に取り込まれ高濃度蓄積することで,元来は抗酸化物質である尿酸が逆にプロオキシダントとして作用する結果、内皮障害を引き起こすためと考えられている。したがって,高尿酸血症に伴う酸化ストレス,ひいては内皮障害を軽減するためには,①URAT1による尿酸取り込みの阻害,あるいは②尿酸により誘導される活性酸素(ROS)の消去,の2つの治療戦略が考えられる。もし、①②の両者を併せ持つ高尿酸血症治療薬があれば、優れた抗酸化効果により、高尿酸血症におけるCKDおよびCVD予防の観点からもさらなる有効性が期待される。そこで,本研究では,本邦で高尿酸血症治療薬として用いられている薬剤(プロベネシド,ベンズブロマロン)についてプレオトロピック効果である抗酸化作用の有無、あるいは②それと主作用である尿酸低下効果との関連性について、スピントラップ剤によるESR解析により評価した。加えて,CVD,CKD,Metsの発症や進展には、酸化ストレスの亢進による血管内皮傷害が重要な役割を果たしていることが指摘されているため、血管内皮細胞モデルを用いた培養細胞系で,各種ラジカルに対する酸化ストレス抑制効果や細胞保護効果についても検討を行った。その結果,高尿酸血症治療薬の1つであるベンズブロマロンは、高尿酸血症時に過剰産生されるスーパーオキシドやアルコキシルラジカルを直接的にスカベンジすることが示唆された。一方,同様の治療薬であるプロベネシドでラジカルスカベンジ能は観察されなかった。また、ベンズブロマロンはその臨床血中濃度においても、有意なROS産生抑制効果が観察された。更に、臓器障害の際に炎症形成を誘発する好中球由来ラジカルに対しても、ベンズブロマロンは優れた抗酸化作用を有することが確認された。また,ベンズブロマロンは、HUVECやHK-2において尿酸刺激によるROS産生を抑制する効果が示唆された。更に、尿酸により誘発された細胞傷害性を、ベンズブロマロンは有意に改善した。また、尿酸は局所のレニン・アンジオテンシン系を活性化させることで、アンジオテンシンⅡ(AⅡ)が産生され細胞内ROSを誘発することが報告されており、ベンズブロマロンはAⅡ誘発のROSに対しても有用であることが示唆された。(Biol Pharm Bull. 2015)